CONCEPTOS BÁSICOS DE LA FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMICA EN TIVA TOMÁS JIMÉNEZ MARTÍNEZ

 

INTRODUCCIÓN

Entre los objetivos generales de la anestesia, pueden destacarse por su importancia. Obtener una inducción rápida y segura, y la recuperación precoz, sin efectos adversos. La dosificación adecuada de los fármacos constituye el “arte” de la práctica anestésica, en este sentido no cabe duda que las dosis óptimas producen el efecto deseado y administradas de una manera precisa dan lugar a una rápida recuperación. El desarrollo de la anestesia intravenosa, está unido a un conocimiento mejor de diferentes aspectos farmacológicos, así como a una colaboración entre las ciencias básicas y las clínicas para un mejor “entendimiento” y aplicación de diferentes parámetros (no se modifican por la dosis ni el régimen de administración) y variables (pueden cambiar ya que se trata de observaciones clínicas) que ayuden a explicar el comportamiento de los fármacos en la práctica diaria. El objetivo de toda terapéutica es alcanzar el efecto deseado evitando los adversos mediante una dosificación adecuada, para ello es necesario conocer la evolución temporal de la concentración en el organismo y de su relación con los efectos. Es fundamental el conocimiento de los aspectos antes comentados y de ésta manera predecir el tiempo que tardará en aparecer el efecto de una dosis determinada y también poder estimar el momento de suspender una perfusión con el fin de obtener una educción más rápida.

 

 

 

 

 

 

 

 

La farmacocinética se puede definir la FC como la relación que existe entre la dosis administrada y la CP lo cual implica el estudio de los diferentes procesos de absorción, distribución y biotransformación, en definitiva “que el organismo hace con el fármaco”. La FC determina la concentración de los fármacos en el receptor y por lo tanto contribuye a la intensidad de la respuesta observada. Modificaciones en la FC ayudan a explicar respuestas diferentes entre las personas, ya que pueden existir distintas situaciones fisipatológicas: edades extremas, fracaso orgánico (renal, hepático) situaciones de hipo-hipervolemia. Los tejidos periféricos pueden actuar como “reservorios” de fármacos e incrementar su CP aún después de la suspensión de su administración y producir efectos no deseados: remorfinizaciones, recurarizaciones; en definitiva, despertar prolongado. La capacidad de los tejidos de “captar” fármaco depende de algunas características. Y también las propiedades del tejido que influyen de una manera importante. Un fármaco que se distribuya poco en la masa muscular, en un enfermo con un importante desarrollo muscular, resulta ampliamente distribuido, precisamente por la gran extensión de la musculatura ya que ésta ocupa aproximadamente el 50% de la masa corporal. El efecto de los fármacos desaparece por dos mecanismos: 1º.- Distribución hacia los tejidos periféricos. 2º.- Biotransformación por los órganos de metabolización-eliminación, o mediante un rápido metabolismo plasmático como es para el remifentanil.

El volumen de distribución (Vd) Se define como el volumen aparente (no se corresponde con ningún espacio anatómico ad hoc, sino que engloba varios territorios y tejidos) en el cual una dosis se debería disolver para alcanzar una determinada CP. Es por la tanto una expresión numérica, matemática, que se expresa en unidades de volumen (litros).

Se define el Cl como la capacidad del organismo en “eliminar” o “aclarar” un fármaco del plasma. En definitiva, son los ml. de plasma que resultan “libres” por unidad de tiempo, se expresa en unidades de volumen /tiempo (lts/min) El concepto se puede equiparar al aclaramiento renal el cual no indica la cantidad de (mg) de creatinina que resulta eliminada por la orina, sino el volumen de plasma que resulta “aclarado” de creatinina por unidad de tiempo. El CL es una capacidad intrínseca del organismo que se mantiene en condiciones fisiológicas constante para cada individuo, y está relacionada con la velocidad de eliminación y la CP. Cl = Velocidad de eliminación/CP. El fármaco puede ser eliminado del plasma bien por la distribución hacia los compartimentos periféricos (distribución intercompartimental) o por biotransformación la cual sólo puede tener lugar en el compartimiento central que está constituido por el plasma y los órganos bien irrigados. Es lo que se conoce como Cl “central”que se desarrolla mediante: 1º.- Metabolismo hepático 2º.- Metabolismo plasmático (esterasas ) 3º.- Eliminación biliar, renal. Mediante los procesos de metabolización, los fármacos liposolubles se convierten en hidrosolubles, favoreciendo la eliminación renal y también se impide su reabsorción por los túbulos renales que está aumentada por la liposolubilidad. En ocasiones la metabolización del fármaco original da lugar a la aparición de diferentes metabolitos con actividad farmacológica (diazepam, propranolol, vecuronio). La naturaleza y evolución en el tiempo del efecto de un fármaco, son procesos complejos y para poder identificar los factores que caracterizan el comportamiento del fármaco se necesita su simplificación: La representación se realiza mediante modelos que son herramientas (basadas en ecuaciones que contienen variables y parámetros) que permiten describir y predecir las relaciones concentración-efecto a partir de una información limitada como son las observaciones cínicas. El objetivo de su diseño es el de intentar simplificar la FC de los fármacos IV., para ello se considera al organismo dividido en una serie de compartimentos que representan espacios teóricos con unos volúmenes calculados pero que no se ajustan a ningún espacio anatómico exclusivo, sino que pueden englobar más de uno.

Si bien la mayor parte de los fármacos se ajustan a un modelo bicompartimental, en anestesia el compartimento cinético se ajusta mejor a un tricompartimental que puede ser representado conformado por tres recipientes que como ya ha sido comentado anteriormente se refieren a una manera artificial de dividir a la economía humana. No obstante, es un modelo que necesita de múltiples extracciones y de disponer de técnicas muy precisas para poder determinar las CP en la última fase de eliminación.

En la recuperación de los efectos de los fármacos, interesa conocer/predecir el tiempo que debe transcurrir para que la concentración en el receptor disminuya por debajo del umbral en el cual se produce el efecto. Se ha demostrado de una manera paradójica, que cuando se administraba un fármaco en infusión, los pacientes se recuperaban antes que el t1/2 calculado: se observaba una discordancia entre su valor y la recuperación del efecto. Este fenómeno puede explicarse por el modelo tricompartimental, ya que al suspender (en el compartimiento central) la administración del fármaco, el depositado en los compartimentos periféricos (V2 V3) retorna al central (V1), dando lugar a una prolongación en el t1/2, pero con una recuperación más precoz de los efectos clínicos. Para explicar éste fenómeno se desarrolló la variable Vida Media Dependiente del Contexto (VMDC), su valor que se calcula mediante simulaciones por ordenador y complicados cálculos matemáticos, se define como el tiempo necesario para que la CP de un fármaco que ha sido administrado en perfusión, disminuya hasta el 50% después de suspenderla. También por extrapolación se puede definir el tiempo necesario para que la CP disminuya el % que se desee, se conoce con el tiempo decremental y éste concepto también es aplicable a los inhalatorios. Dependiendo de las características de los fármacos, y según la duración de la infusión, la VMDC. Puede estar prolongada en grado diferente (fentanil, alfentanil o sufentanil) o permanecer estable (remifentanil) La VMDC a diferencia del t1/2 considera una serie de circunstancias que este último no se tiene en cuenta. El efecto es bien conocido que después de la administración de un hipnótico y BNM es necesario esperar un tiempo para poder intubar a los pacientes: el plasma no es lugar de acción de los fármacos utilizados en anestesiología. Actúan por su unión a los receptores que están definidos y localizados: receptor bezodiacepínico en el sistema nervioso central, o acetilcolínico en la placa motora. El lugar donde está el receptor se conoce con el nombre genérico de biofase o compartimento del efecto y por lo tanto es precisamente la concentración del receptor (en éste compartimiento) la que tiene interés en la clínica no tanto la CP. Aunque no cabe duda que ambas concentraciones están íntimamente interrelacionadas es evidente que no pueden obtenerse concentraciones en el “efecto”, pero conociendo las CP y el efecto clínico mediante la aplicación de diferentes modelos se pueden realizar estimaciones.

Son varios los factores que pueden influir, aisladamente o en combinación. El peso en los adultos con un contenido graso normal, el H2O corporal total y el contenido extracelular, se corresponden directamente con el peso corporal: existe una relación entre el Vd y el peso. En éste sentido si bien hay una tendencia a dosificar según el peso ideal, hay trabajos recientes que señalan que la FC del propofol no se modifica con la obesidad, indicando la idoneidad del “índice de masa corporal” para el cálculo de la dosis de inducción, y la de mantenimiento según el peso real, ya que tiende a depositarse en el tejido graso11. La edad en los niños se produce un incremento en el Vd, por aumento del H2O corporal total, lo cual se refleja en la clínica por una necesidad mayor de dosis. Contrariamente, en los ancianos por su contenido menor en masa muscular y tejido adiposo, además de un “agotamiento” fisiológicos de los procesos de biotransformación, dan lugar a la necesidad de dosis menores. Los estados patológicos son numerosos los trabajos que señalan la modificación de la FC en la insuficiencia hepática renal, o en situaciones carenciales. Las variaciones interindividuales, las variaciones en la genética, modifica la FC: acetiladores rápidos vs lentos, porfiria. Las interacciones medicamentosas también producen cambios en la FC.

La farmacodinamia se define como la relación que existe entre la concentración plasmática y su efecto, en definitiva “lo que el fármaco hace en el organismo”. Aunque las concentraciones de los fármacos se determinan en el plasma, ya ha sido comentado anteriormente que su lugar de acción es la biofase, y que interesa evaluar las concentraciones en ese compartimento, lo cual en la actualidad es imposible por causas de localización anatómica y método analítico.

 

 

 

 

CONCLUSIÓN

La potencia de un fármaco no es sinónimo de la magnitud del efecto, por lo tanto, baja potencia indica que se necesita una dosis más elevada que otro fármaco para obtener un efecto por ejemplo lo que ocurre con el onset de los bloqueantes neuromusculares (BNM): vecuronio vs rapacuronio. La potencia está caracterizada por la CE50 cuanto menor es este valor más potente es un fármaco y por lo tanto se necesita una dosis menor. La capacidad de un fármaco de producir un efecto está relacionada con su afinidad por el receptor, y por la activación para producir una respuesta biológica. El grado en el cual un fármaco activa a un sistema biológico se conoce con el nombre de actividad intrínseca o eficacia. La eficacia de un fármaco es el máximo efecto farmacológico que se puede obtener, por encima del cual a pesar de que se incrementen las dosis no se obtiene un efecto mayor. La eficacia no está relacionada con la potencia ni por lo tanto con la dosis. Una curva muy vertical implica que pequeños cambios en las dosis producen grandes cambios en las consecuencias terapéuticas: los fármacos con pendientes verticales requieren de una cuidadosa dosificación con el fin de evitar grandes variaciones en la respuesta o en la aparición de efectos adversos.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BIBLIOGRAFÍA

Aguilera, Dr. L. (n.d.). Conceptos básicos de Farmacocinética Farmacodinámia en TIVA.